浅议肾间质纤维化发病机理与中药治疗的研究
【关键词】 肾间质纤维化;转化生长因子;综述
1 发病机理
RIF的发病机理包括:①致纤维化的细胞因子表达上调;②血管活性物质;③单核/巨噬细胞等炎症细胞的浸润;④上皮细胞间充质细胞转变(EMT);⑤由于ECM降解酶系统受抑制而导致纤维化形成等。
1.1 致RIF因子
1.1.1 转化生长因子(TGF-β) TGF-β是最关键的促RIF生长因子,肾固有细胞及炎细胞皆可分泌。它可以自分泌方式作用于自身,又可以旁分泌方式作用于间质的成纤维细胞,促其增殖并产生大量ECM。缺血、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、高糖、血栓素A2、低密度脂蛋白及氧化压力可刺激其分泌。TGF-β在纤维化过程中的作用:①增加ECM蛋白的合成,包括蛋白多糖、胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及FN、LN;②减少基质金属蛋白酶(MMPs)表达及促纤溶酶原激活物抑制物(PAI)和组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)的合成,减少ECM的降解;③增强细胞表面的ECM受体-整合素的表达,使细胞与基质黏附增强,促使ECM沉积;④刺激成纤维细胞增生,并有趋化作用。实验表明,TGF-β启动肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化(EMT),从而最终导致慢性肾功能衰竭 [1]。
1.1.2 结缔组织生长因子(CTGF) CTGF是TGF-β的下游效应物质,CTGF在TGF-β诱导下,可由成纤维细胞等细胞合成分泌。它具有促有丝分裂、趋化细胞、诱导黏附、促进细胞增生和ECM合成等作用,并参与机体组织的创伤修复 [2]。
1.1.3 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) MCP-1是特异性的单核/巨噬细胞趋化因子,在进行性的器官纤维化中起重要作用,并通过其同源受体CCR2调节RIF的发生 [3]。欧阳春等 [4]建立RIF动物模型,随大鼠病程进展,肾小管间质MCP-1表达增多,MCP-1可能通过介导巨噬细胞浸润参与RIF。
1.1.4 肿瘤坏死因子-α(TNF-α) TNF-α能促进巨噬细胞浸润至受损的肾间质,并诱导巨噬细胞的促纤维化因子释放增加,加剧肾间质的免疫炎症反应,引起成纤维细胞增殖及胶原的沉积。李荟等 [5]研究肾小管和肿瘤坏死因子与肾间质纤维化的关系,结果发现损伤及再生的肾小管上皮细胞较正常时合成和分泌更多的TNF-α,它通过促进肾间质成纤维细胞的增殖而促进RIF。
1.2 血管活性物质
1.2.1 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) AngⅡ具有促生长效应,通过促进TGF-β、CTGF、血小板衍生生长因子(PDGF)等的释放来促进间质细胞等增生、ECM堆积,从而导致RIF的发生发展。AngⅡ也可促进多种前炎性细胞因子及其他多种细胞因子的表达,如核因子κB(NF-κB)、TNF-α、IL-6、MCP-1等,进而对机体损伤修复、免疫调节及细胞分化等重要生理和病理过程具有广泛的调节效应。应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ的1型受体(AT1R)拮抗剂可控制蛋白尿、细胞增殖、炎症细胞浸润等,从而减轻RIF [6]。
1.2.2 内皮素-1(ET-1) ET-1的主要作用为缩血管,减少肾血流量,降低肾小球滤过率,上调TGF-β表达,放大间质炎症反应,刺激ECM合成,降低胶原酶活性。有研究发现ET-1还可抑制系膜细胞基质金属蛋白酶(MMP-2)的合成与活化,降低ECM降解,从而加重肾损伤,损伤及再生的肾小管上皮细胞较正常时合成和分泌更多的ET-1,ET-1通过ETR的作用,促使肾成纤维细胞的增殖,从而促进RIF。
1.3 炎症细胞浸润
1 发病机理
RIF的发病机理包括:①致纤维化的细胞因子表达上调;②血管活性物质;③单核/巨噬细胞等炎症细胞的浸润;④上皮细胞间充质细胞转变(EMT);⑤由于ECM降解酶系统受抑制而导致纤维化形成等。
1.1 致RIF因子
1.1.1 转化生长因子(TGF-β) TGF-β是最关键的促RIF生长因子,肾固有细胞及炎细胞皆可分泌。它可以自分泌方式作用于自身,又可以旁分泌方式作用于间质的成纤维细胞,促其增殖并产生大量ECM。缺血、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、高糖、血栓素A2、低密度脂蛋白及氧化压力可刺激其分泌。TGF-β在纤维化过程中的作用:①增加ECM蛋白的合成,包括蛋白多糖、胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及FN、LN;②减少基质金属蛋白酶(MMPs)表达及促纤溶酶原激活物抑制物(PAI)和组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)的合成,减少ECM的降解;③增强细胞表面的ECM受体-整合素的表达,使细胞与基质黏附增强,促使ECM沉积;④刺激成纤维细胞增生,并有趋化作用。实验表明,TGF-β启动肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化(EMT),从而最终导致慢性肾功能衰竭 [1]。
1.1.2 结缔组织生长因子(CTGF) CTGF是TGF-β的下游效应物质,CTGF在TGF-β诱导下,可由成纤维细胞等细胞合成分泌。它具有促有丝分裂、趋化细胞、诱导黏附、促进细胞增生和ECM合成等作用,并参与机体组织的创伤修复 [2]。
1.1.3 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) MCP-1是特异性的单核/巨噬细胞趋化因子,在进行性的器官纤维化中起重要作用,并通过其同源受体CCR2调节RIF的发生 [3]。欧阳春等 [4]建立RIF动物模型,随大鼠病程进展,肾小管间质MCP-1表达增多,MCP-1可能通过介导巨噬细胞浸润参与RIF。
1.1.4 肿瘤坏死因子-α(TNF-α) TNF-α能促进巨噬细胞浸润至受损的肾间质,并诱导巨噬细胞的促纤维化因子释放增加,加剧肾间质的免疫炎症反应,引起成纤维细胞增殖及胶原的沉积。李荟等 [5]研究肾小管和肿瘤坏死因子与肾间质纤维化的关系,结果发现损伤及再生的肾小管上皮细胞较正常时合成和分泌更多的TNF-α,它通过促进肾间质成纤维细胞的增殖而促进RIF。
1.2 血管活性物质
1.2.1 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) AngⅡ具有促生长效应,通过促进TGF-β、CTGF、血小板衍生生长因子(PDGF)等的释放来促进间质细胞等增生、ECM堆积,从而导致RIF的发生发展。AngⅡ也可促进多种前炎性细胞因子及其他多种细胞因子的表达,如核因子κB(NF-κB)、TNF-α、IL-6、MCP-1等,进而对机体损伤修复、免疫调节及细胞分化等重要生理和病理过程具有广泛的调节效应。应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ的1型受体(AT1R)拮抗剂可控制蛋白尿、细胞增殖、炎症细胞浸润等,从而减轻RIF [6]。
1.2.2 内皮素-1(ET-1) ET-1的主要作用为缩血管,减少肾血流量,降低肾小球滤过率,上调TGF-β表达,放大间质炎症反应,刺激ECM合成,降低胶原酶活性。有研究发现ET-1还可抑制系膜细胞基质金属蛋白酶(MMP-2)的合成与活化,降低ECM降解,从而加重肾损伤,损伤及再生的肾小管上皮细胞较正常时合成和分泌更多的ET-1,ET-1通过ETR的作用,促使肾成纤维细胞的增殖,从而促进RIF。
1.3 炎症细胞浸润