达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征伴不孕62例临床分析
【摘要】 目的 观察达英-35联合二甲双胍对多囊卵巢综合征（PCOS）患者生殖激素及排卵率和妊娠率的作用。方法 将62例PCOS伴不孕妇女随机分为三组。A组控制饮食，B组单用二甲双胍，C组服用达英-35联合二甲双胍，B、C组均连续服用3个月，三组3个月后用克罗米芬(CC)促排卵治疗。比较治疗前后的生殖激素水平的变化以及排卵率和妊娠率。结果 C组治疗后血清LH、T、LH/FSH、IN水平下降，与治疗前比较差异有高度显著性（P均＜0.01）。C组的排卵率和妊娠率分别为77.59%、32.75%，B组分别为52.83%、13.21%，A组分别为38.18%、3.63%，C组高于A、B组（P<0.01或P＜0.05）。结论 达英-35联合二甲双胍治疗PCOS能明显改善内分泌环境，提高患者排卵率和妊娠率。
【关键词】 多囊卵巢综合征/ 治疗 不育 女性 达英-35 二甲双胍
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是以高雄激素血症(HA)、胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症和长期无排卵为特征的妇科常见的内分泌代谢性疾病，育龄妇女的发病率为5%～10%，占无排卵性不孕妇女中的75%［1］。达英-35可减轻PCOS患者的临床症状，改善内分泌紊乱。但口服避孕药可加重PCOS妇女的IR，不能改善甚至加重PCOS伴有的异常脂代谢综合征的状态［2］。二甲双胍通过增加外周组织对葡萄糖的利用，加速无氧酵解，减少肝糖原异生，抑制或减缓肠壁对葡萄糖的吸收，改善外周组织的IR。本研究对PCOS患者进行促排卵治疗前先予达英-35和二甲双胍预治疗，结果发现经过3个月的治疗能有效地改善患者内分泌紊乱，恢复月经，提高排卵率和妊娠率，现报告如下：
1 对象与方法
1.1 病例选择
选择2006年2月～2008年12月就诊我院的62例PCOS不孕患者。纳入标准为：PCOS的诊断标准参照2003年欧洲/美国生殖医学会鹿特丹工作组修订的诊断标准［3］：子宫输卵管造影结果正常或轻度异常（至少一侧输卵管通畅），B超子宫大小及形态均正常，抗精子抗体、抗内膜抗体、抗卵巢抗体阴性或经治疗后转阴性。男方精液检查均正常。
1.2 分组方法
将其随机分为三组，分别为A、B、C三组。三组均于月经周期第2～5天或闭经无优势卵泡发育时抽血，放射免疫法测定血清泌乳素（PRL）、促卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素(LH)、雌二醇（E2）、睾酮（T）及空腹胰岛素(IN)水平。A组：控制饮食。B组：二甲双胍片（250mg/片）500mg/次，每天2次，连续服用3个月。C组：达英-35(含炔雌醇35μg和醋酸环丙孕酮2mg)，每天1片，从月经来潮第5天开始连续服用21天，共3个疗程；同时加用二甲双胍片(500mg/次)，每天2次，连续服用3个月。三组均于第４个月月经周期（自然周期或停药撤退性出血）第2天复查血清PRL、FSH、LH、E2、T及IN水平。三组第４个月月经周期第5天给予克罗米芬(CC)50mg/d，共5天，如无排卵，则每周期增加50mg/d，直至150mg/d。于周期第12天阴道B超监测卵泡大小及内膜厚度，卵泡直径达18mm或16mm（2个卵泡以上）时，注射HCG 10 000u，并指导隔日同房，36h后B超监测有无排卵。如B超不能确定是否排卵，7天后查血孕酮值进一步确定是否排卵，确定排卵后黄体支持(黄体酮针）肌肉注射20mg/d，共14天。
1.3 排卵判定标准
(1)促排卵成功：直径≥20mm的优势卵泡消失或明显缩小变形，或伴子宫直肠陷窝少量积液。（2）促排卵失败：①发生未破裂卵泡黄素化（LUFS）：卵泡不断增大，内透声逐渐变差；②卵泡闭锁：优势卵泡＜14mm时卵泡即缩小；③无卵泡发育：卵巢原有窦状卵泡未见增大，无优势卵泡形成。多卵泡发育者一个卵泡排出即计为排卵成功，有一个成熟卵泡排卵不计算该周期LUFS的发生。
1.4 统计学处理
所有资料用SPSS 11.5软件包进行统计，计量资料用(±s)表示，组间比较用配对t检验，计数资料用χ2检验。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后各项指标检测结果
三组患者治疗后均无明显不适。比较三组前后生殖激素水平，发现A组治疗后仅IN下降显著(P<0.05)，B组治疗后LH、T、LH/FSH、IN下降显著(P<0.05或P<0.01)，C组治疗后LH、T、LH/FSH、IN均明显下降(P<0.01)，见表1。表1 三组患者治疗前、后生殖激素水平比较(略)
2.2 两种治疗方法促排卵率和妊娠率的比较
C组排卵率和妊娠率显著高于A、B组（P＜0.01或P<0.05)，见表2。表2 三组排卵率和妊娠率的比较（略）
3 讨论
3.1 二甲双胍药理机制
PCOS是以HA、IR、高胰岛素血症和长期无排卵为特征的内分泌代谢性疾病，是育龄妇女最常见的内分泌紊乱疾病，是无排卵性不孕的常见原因［4］。近年来认为，IR及代偿性高胰岛素血症在大多数PCOS患者的发病机制中起着重要的作用［5］。二甲双胍是双胍类降糖药，可通过多种机制调节血糖，包括延迟胃肠道对葡萄糖的吸收，通过增加对胰岛素的敏感性来增加外周对血糖的利用，同时抑制肝糖原异生，在受体水平提高胰岛素的敏感性，降低代谢性高胰岛素血症，减轻IR，对血糖正常不降血糖，不增加低血糖发生。本组资料及文献报道［6］均证明PCOS不孕症患者经二甲双胍治疗能明显降低IR、高胰岛素、高雄激素及瘦素水平，从而改善卵巢的内分泌环境，但其改善月经不理想，亦无对抗子宫内膜增生的作用，预治疗后能有效地改善患者体征、内分泌紊乱，恢复月经，但排卵率和妊娠率提高不明显，故一般认为二甲双胍仅作为一种辅助治疗。
3.2 达英-35联合二甲双胍作用机制
达英-35片中的醋酸环丙孕酮（CPA）与双氢睾酮竞争受体，抑制5a-还原酶活性，加快睾丸酮的清除，抑制下丘脑GnRH分泌的频率和幅度，使垂体LH分泌降低，并抑制促性腺激素而减少卵巢源性激素的生成，促进月经规律。低剂量的CPA与雌激素合用避免了不规则阴道出血、水肿、体重增加及低雌激素等不良反应。二甲双胍为胰岛素增敏剂，它通过改善糖的多种摄取和利用途径而改善糖的代谢，提高胰岛素敏感性，降低IR，从而间接地降低雄激素水平。达英-35可以有效地抗雄激素——抑制内源性雄激素与受体结合，两者联合应用能降低雄激素水平和胰岛素，增加达英-35的疗效。对于要求生育的患者，可以控制HA、解决IR。促排卵治疗首选CC，但部分患者对CC不敏感。本研究发现，达英-35联合二甲双胍后再用CC可有效地改善PCOS的IR，降低血清中的游离T，恢复月经，引发自发性排卵，并且增强卵巢对CC的反应性。因此，经联合用药后，LH及T水平均明显下降，再促排卵治疗，明显增加了排卵的敏感性，提高了排卵率。本资料A组排卵率为38.18%，B组为52.83%，C组为77.59%，A组妊娠率为3.63%，B组为13.21%，C组为32.75%，C组排卵率、妊娠率明显提高(P<0.05或P<0.01)。因此，达英-35联合应用二甲双胍与未治疗者或单用二甲双胍者(三者均进行促排卵治疗)相比，明显提高排卵率及妊娠率，值得临床推广。
